Mezclado


En el presente informe, analizamos el caso de un producto “p” que tiene en su formulación al componente “a”, el cual está en la proporción de 0,05%, y los otros son “b” (49,05%), “c” (47,90%) y “d” (3,00%); el proceso de fabricación comprende operaciones de tamizado para deshacer aglomerados y mezclado en un mezclador tipo “V”. Una vez mezclado el producto se dispone el lote dentro de un almacén de tránsito durante un periodo variable de tiempo hasta ser envasado en sobres conteniendo 1 g de mezcla. A la fecha, de los cinco lotes fabricados del producto en ninguno se ha alcanzado la homogeneidad de “a”.


El mezclado de partículas es una operación unitaria esencial en la industria farmacéutica, porque siempre está presente en la producción de las formas de dosificación sólidas (comprimidos y cápsulas) para generar propiedades físicas, mecánicas y de flujo que puedan contribuir con las características deseables según los estándares de calidad del producto final. El objetivo de una operación de mezclado es obtener una distribución homogénea de los componentes que nos asegure la uniformidad de unidades de dosificación; no obstante, es posible que ciertos factores interfieran con este fin al generarse una segregación de la mezcla mediante determinados mecanismos. Solucionar los diversos problemas de mezclado requiere analizar los factores de variación asociados a las características de los materiales y a los parámetros del proceso, de esa manera, es posible realizar los ajustes necesarios.


Causas asociadas a los materiales


Distribución de tamaño de partícula

La segregación de los componentes de una mezcla mediante mecanismos como la percolación o difusión tiene como causa más importante la diferencia de tamaño entre las partículas que conforman el lecho, por consiguiente, aquellas que sean de un tamaño pequeño tendrán propiedades diferentes a las que posean mayores dimensiones (1). A menor tamaño, las interacciones entre partículas se dan de forma más frecuente e intensa, esto provocará que tenga un flujo pobre e impacte negativamente sobre el lecho del mezclado; no obstante, la importancia de la distribución de tamaño como factor principal del mecanismo de segregación radica en lo que ocurre cuando se mezclan partículas con una gran diferencia de tamaño: las partículas más grandes, debido a la pequeña superficie de contacto entre ellas, generarán espacios por donde pasarán aquellas que sean de menor tamaño. Al difundirse por estos espacios vacíos, las partículas pequeñas ocuparán el fondo del lecho mientras que las grandes se mantendrán en la superficie por el volumen ocupado (2).


En el problema, el producto “p” tiene en su formulación al componente “a” (0,05%), “b” (49,05%), “c” (47,90%) y “d” (3,00%); con estas proporciones podemos inferir que una posible razón de que ocurriese un problema con la homogeneidad de “a” en el mezclado recaería en que la mayoría de partículas de los componentes, por ejemplo, la de “b” y “c”, sea de un tamaño más grande que el resto, mientras que la mayor cantidad de partículas de “a” sean más pequeñas, lo que provocaría que estas últimas pasen a través de espacios que dejan las partículas de “b” y “c”.


Forma de partícula


La forma de la partícula es un factor importante a considerar en el proceso de mezcla, esto debido a que puede afectar de manera crítica a las propiedades del polvo como la fluidez, la uniformidad del contenido, entre otros. Se conocen distintos tipos de formas que favorecen o no a la distribución de la partícula (Tabla 1), siendo las que presentan una forma irregular y, en especial, aquellas que tienen propiedades de enclavamiento (interlocking), las que afectarían a la uniformidad de contenido, ya que, se daría una unión mecánica propia de su forma que reducirá la fluidez del polvo al momento de la mezcla (3).


Tabla 1. Efecto de algunas formas generales de partículas en el flujo de polvo* 

*Adaptado de Augsburger L, Hoag S. Pharmaceutical dosage forms.

Por lo tanto, si el componente "a", que se encuentra en menor proporción, presenta un tipo de forma irregular e, incluso, con propiedades de enclavamiento; su fluidez estaría afectada negativamente y, en consecuencia, su uniformidad de contenido.


Causas asociadas al proceso


Barra agitadora

La barra agitadora en el interior de un mezclador tipo “V” no constituye una causa de un problema de mezclado, dado que su función dentro del mezclador es romper los aglomerados formados por partículas cohesivas. El mezclador tipo “V” tiene un mecanismo de tipo difusivo (aleatorio) permitiendo que el material fluya libremente y se mueva dentro del recipiente girando parcialmente lleno. Para que este mezclador funcione correctamente debe llenarse sólo hasta el eje de rotación, por lo tanto, la capacidad de los mezcladores de polvo se basa en el volumen (4,5).
Este tipo de mezclador presenta mejores características para mezclado de formas farmacéuticas sólidas, las características más importantes son que pueden crear mezclas muy uniformes de polvos y tienen un mínimo de piezas internas, lo que facilita la limpieza. Sin embargo, la limitación de este tipo de mezclador es que solo es buena para polvos de flujo libre, de tal forma que los polvos que son moderadamente cohesivos generan la formación de grumos, que perjudica a la homogeneidad de la mezcla. Para evitar este problema se instala en el interior dispositivos intensificadores de la agitación (rompedores de alta velocidad, impulsores o barras de agitación) (6).
Existen impulsores de muchas formas y tamaños diferentes para cada diseño de mezclador, los cuales giran sobre ejes que transmiten la potencia de un motor, dentro de tanques que pueden ser cilíndricos, cónicos, hemisféricos o rectangulares. Más de un impulsor puede ser montado en un mismo eje. Las fuerzas de mezclado se transfieren a la mezcla por medio de las aspas del impulsor que se mueven en el recipiente para confinar los ingredientes (7).
En la actualidad, no existen muchos estudios sobre el impacto de la intensidad y duración de la cizalla aplicada en la calidad del micromezclado. La información de diseño y ampliación proporcionada por los proveedores de los equipos se limita en gran medida a aconsejar al usuario que mantenga constante la velocidad de la punta del intensificador y el tiempo de funcionamiento durante la ampliación. No se dispone de dispositivos de laboratorio para aplicar el cizallamiento de manera uniforme y a una velocidad conocida, lo que dificulta aún más el estudio del problema (8).


Nivel de carga del mezclador

El nivel de carga (fill level) puede ser un factor causal de los problemas de mezclado en general, dado que una sobrecarga del mezclador puede ocasionar una falta del espacio necesario para la expansión del volumen de lecho, una necesidad de ampliar el tiempo de mezclado, un aumento de la velocidad de mezclado r.p.m. y finalmente una falta de homogeneidad en la mezcla (9). 
Es así que ante la evidencia de diversos problemas ocasionados por no tener en cuenta el nivel de llenado, se ha ido determinando de manera experimental una gama de volúmenes de lotes para una mezcla exitosa en cada tipo de mezclador (6). En los mezcladores tipo “V”, los valores establecidos varían desde 50 % a 60 % de llenado, dependiendo de la bibliografía que se consulte (6,10).
Por otro lado, en los mezcladores tipo “V”, la sobrecarga es uno de los problemas más comunes que puede presentarse, produciendo islas elípticas, no caóticas, que giran como una unidad en el centro del lecho de partículas, ocasionando que el proceso de mezclado solo se dé en el centro del equipo y las zonas periféricas se encuentren pobremente mezcladas (11). Es así que el efecto del nivel de llenado se asocia estrechamente con la velocidad de rotación del mezclador, por ello se recomienda realizar estudios experimentales, a una escala de al menos 1/10 del tamaño de lote comercial que se desea realizar, para comprender los efectos del nivel de llenado, el tiempo de mezcla y la velocidad de rotación en la homogeneidad de la mezcla en ese proceso (12).


Tiempo de espera en el almacén de tránsito

En el caso se menciona que el tiempo de espera es variable para cada uno de los cinco lotes, es decir, es probable que el primer lote haya esperado un día; el segundo lote, una semana; el tercer lote haya sido envasado inmediatamente después de la mezcla, etc. Y ya que en ninguno de los cinco lotes fabricados se alcanzó la homogeneidad de “a”, esta causa podría ser descartada. Sin embargo, es importante conocer cómo esta causa influye en la falta de homogeneidad de “a” en el producto “p” cuando hay periodos constantes y largos de espera.

La segregación por periodo de reposo se debe, principalmente, a las cargas electrostáticas que se generan en la superficie de las partículas debido al rozamiento y contacto entre estas; además del tamaño y densidad de las partículas.

Las cargas electrostáticas son generadas por la transferencia física de electrones, ocasionando que las partículas sean repelidas o atraídas, a esto se le conoce como efecto triboeléctrico (13). Los factores que generan el efecto triboeléctrico son los siguientes:

  • Naturaleza de las superficies de contacto. Los metales donan electrones, mientras que los aislantes aceptan electrones. Sabemos que, en su mayoría, los materiales farmacéuticos son aislantes, por lo tanto, van a adquirir cargas negativas, desencadenando la repulsión entre otras partículas.
  • Rugosidad de la superficie de contacto. Mientras la superficie sea más lisa, las partículas van a adquirir cargas más intensas.
  • Contaminación de la superficie de contacto. Tiene impacto en la carga y magnitud de la carga electrostática.
  • Tamaño de partícula (13,14). A menor tamaño, mayor acumulación de cargas electrostáticas.
  • Forma de partícula y rugosidad. A mayor rugosidad de partícula, mayor magnitud de cargas electrostáticas.
  • Cristalinidad. A mayor cristalinidad, mayor propensión de cargas electrostáticas.

En relación a la densidad (9), si los componentes son de diferente densidad, el material más denso tendrá la predisposición a moverse hacia abajo, incluso si el tamaño de las partículas es similar.

Referencias bibliográficas

  1. O’Conner R, Schwartz J. Polvos. En Gennaro A. Remington Farmacia. Editorial Medica Panamericana. Buenos Aires; 2003: 808-810. ​
  2. Rhodes, M., Introduction to Partidle Technology, 2° ed. John Wiley & Sons, Ltd. West Sussex; 1998: 12-15.
  3. Hoag S, Lim H. Particle and Powder Bed Properties. En Augsburger L, Hoag S. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Informa Healthcare USA, Inc; 2010: 17-71.
  4. Vila Jato J. Tecnología Farmacéutica. Vol. 1. España. Editorial Sintesis. 2008. Pág. 408.
  5. Aulton M.E. Farmacia la ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. 2° ed. Madrid. Elsevier España. 2004:204.​
  6. Dickey DS. Powder Blending Equipment. En: Cullen PJ, Romañach RJ, Abatzoglou N, Rielly CD. Pharmaceutical Blending and Mixing. West Sussex: John Wiley & Sons, Ltd; 2015: 289-310.
  7. Vizuete R. Diseño y construcción de una mezcladora industrial para la elaboración de vino de frutas con capacidad de 2000 litros. [Internet]. Unsworks.unsw.edu.au. 2020 [citado 27 julio 2020]. Disponible en: http://unsworks.unsw.edu.au/fapi/datastream/unsworks:12139/SOURCE02?view=true
  8. Paul E. Atiemo V. Krest S. Handbook of ndustrial mixing science and practice. Wiley-Interscience. 2004.
  9. Zaragozá F, Naranjo C. Mezcla de sólidos. En: Córdoba D, Manuel C, Del Carmen Lozano M. Manual de tecnología farmacéutica. Barcelona: Elsevier España; 2012: 33-41.
  10. Alexander A, Shinbrot T, Johnson B, Muzzio FJ. V-blender segregation patterns for free-flowing materials: Effects of blender capacity and fill level. Int J Pharm. 2004;269(1):19–28. 
  11. Muzzio FJ, Alexander A, Goodridge C, Shen E,  Shinbrot T. Solids Mixing. En: Paul EL, Atiemo-obeng VA, Kresta SM. Handbook of industrial mixing. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.; 2004: 887-98.
  12. Zheng J, Ternik RL. Development of low-dose solid oral tablets using direct compression. En: Zheng J. Formulation and analytical development for low-dose oral drug products. Vol. 369, Pharmaceutical Sciences R&D, Lilly Research Labs, Eli Lilly and Company. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc; 2009: 159-200.
  13. Conway BR, Ghori MU. Triboelectrification of Pharmaceutical powders: A critical review. Br J Pharm. 2018;3(1). 
  14. Domike R D, Cooney C L. Particles and Blending. En: Cullen PJ, Romañach RJ, Abatzoglou N, Rielly CD.Pharmaceutical Blending and Mixing. West Sussex: John Wiley & Sons, Ltd; 2015: 81-98.