Secado I


En el presente informe, analizamos el caso de un producto “p” que tiene una formulación típica para granulación húmeda conformada por principio activo 30 %, diluyente A 45 %, diluyente B 15 %, aglutinante 3 %, disgregante 3 % y agua purificada para preparar la solución aglutinante. La etapa de mezclado y aglomeración se realiza en un mezclador amasador de alto corte (high shear), el secado ocurre en una estufa de lecho de fluido. Al finalizar el secado del producto se determina el porcentaje de humedad en la muestra y se obtiene un resultado de 5 %, siendo el porcentaje máximo de humedad permitido en esta etapa de 2 %.

En la industria farmacéutica, existen diferentes problemas que se encuentran asociados a los materiales y al proceso que pueden afectar la estabilidad de diversas formas farmacéuticas. En este informe brindamos información de la búsqueda bibliográfica realizada acerca de las posibles causas  y puntos críticos que pueden llevar a un problema del producto, con la finalidad de evitar dichos efectos desfavorables. 


Causas asociadas a los materiales


Distribución de tamaño de partícula 

La distribución del tamaño de partícula determina las relaciones de área superficial con la masa. El contenido de humedad está asociado con el tamaño de los gránulos, ya que cuanto más pequeñas son las partículas, más corta es la distancia que debe recorrer la humedad interna para llegar a la superficie (1), esto debido a que a menor tamaño de partícula, la transferencia de calor ocurre rápidamente porque absorben el aire caliente con mayor facilidad que las partículas de mayor tamaño (2). Por lo tanto, las partículas grandes generalmente tienen mayores contenidos de humedad crítica que las partículas pequeñas (1). Según Propst y Chirkot (2008), el secado en lecho fluido es adecuado para secar polvos, gránulos, aglomerados y gránulos con un tamaño de partícula promedio entre 50 y 5000 µm; polvos muy finos, menos de 50 µm, o partículas muy alargadas pueden requerir vibración adicional para una fluidización exitosa en este tipo de estufa (1). Además, el tiempo de secado que se requiere para eliminar una cantidad dada de humedad aumenta a medida que se incrementa el diámetro de las partículas, en comparación con las partículas más finas (3).


Forma cristalina o amorfa

Cuando una forma metaestable en la masa húmeda se seca y la tasa de secado es mayor que la tasa de solución mediada por la transformación de metaestable a estable (disolución de la forma metaestable seguida de cristalización de la forma estable), entonces el polimorfo metaestable se retendrá en los gránulos secos. Por lo tanto, a medida que los gránulos se secan, la red cristalina de un hidrato colapsa, lo que conlleva a la formación de la fase amorfa. La condición de secado influye en la fase de producto que formarán, es decir, una deshidratación lenta da como resultado una fase cristalina, y la eliminación rápida del agua puede inducir a la formación de partículas amorfas.  Un ejemplo de esto es el caso de la trehalosa dihidrato, su deshidratación lenta forma el anhidro α- polimorfo; y su deshidratación rápida promueve la formación de una fase amorfa, entonces, si el secado produce un producto amorfo, puede haber graves implicaciones en la estabilidad y el rendimiento. Además, se sabe que las formas amorfas son más reactivas químicamente que sus contrapartes cristalinas y que tienen tendencia a cristalizar (4).


Causas asociadas al proceso


Tipo de filtro y tamaño de orificio

El material a secar es depositado en un contenedor móvil perforado por la zona inferior. Este contenedor se monta y se sella, gracias a su sistema hidráulico, sobre una toma inferior que proporciona un flujo de aire caliente, con una presión suficiente para que las partículas se levanten en forma de suspensión. Encima del contenedor móvil va ensamblada una cámara de desecación que hace posible la expansión del lecho fluido de partículas en el aire caliente. Esta cámara está limitada por la parte superior con unos filtros de mangas que dejan escapar el aire húmedo, pero no las partículas sólidas (5). La filtración de aire de proceso se puede filtrar mediante los filtros de bolsa o los filtros de cartucho. Los filtros de bolsa son los más utilizados y están disponibles como una bolsa única o bolsa de configuración doble. Esta última, posee una bolsa que va a agitar mecánicamente las partículas mientras que la otra, va a permanecer funcional, facilitando la fluidización homogénea. (6) Por otro lado, los filtros de cartucho utilizan uno o más cartuchos cilíndricos situados en una carcasa, que emplean un sistema de retroceso de aire comprimido a baja presión para desalojar a las partículas adheridas, manteniendo una fluidización continua.  Según Parikh (2017), el tamaño del orificio del filtro normalmente es de 20 micrómetros a menos que se tenga un material que requiera un orificio más pequeño, para ello está disponible un filtro con una apertura de una micra. Por lo tanto, si asumimos que el  tamaño del orificio del filtro es menor o mayor se va a producir un taponamiento de las partículas en el filtro, generando que el aire húmedo no fluya y haya una retención del aire húmedo dentro del contenedor, impidiendo el proceso de secado (7).


Tiempo de secado total

La estufa de lecho fluido cuenta con alta tasa de transferencia de calor y masa lo cual le proporciona velocidades altas de secado, por ende los tiempos de secado son cortos (1) debido a que  todos los gránulos están expuestos directamente con el aire de secado, según Mujumdar (2015)  el tiempo de secado en el lecho fluido varía  entre 10 a 60 min (8). El tiempo de secado que se requiere para eliminar una cantidad dada de humedad, aumenta a medida que el diámetro de la partícula aumenta siempre y cuando el resto de las condiciones del sistema permanezcan constantes. Sin embargo, este efecto es menor para las partículas que son más finas debido a que se secan más rápido por su área superficial relativamente más grande y por que la humedad interna debe recorrer menor distancia para llegar a la superficie (7). Por lo tanto, es importante aumentar el tiempo de secado hasta el punto de desaparecer las diferencias entre el contenido de humedad de los gránulos más grandes y más pequeños para obtener un secado uniforme  entre los gránulos (9).

Durante el secado, uno de los problemas que se generan al disminuir el tiempo de secado es que se genera una fluidización desigual por ende las partículas a secar no tendrán el mismo contacto con el aire caliente. Por otro lado, si las partículas se secan rápidamente se forma una capa de material seco no poroso, la cual va a actuar como barrera para la difusión de la humedad, por ende tendremos humedad atrapada dentro de la partícula (7).


Velocidad de arrastre

La velocidad de arrastre según Syahrul, Hamdullahpur y Dincer (10), es aquella velocidad que de ser superada produce un arrastre de partículas fuera del lecho de partículas. Al fluidizar las partículas dentro de un secador de lecho fluidizado, estas adquirirán el comportamiento de un fluido a través del contacto con un gas. El gas sostendrá los gránulos o partículas a cierta velocidad, dándoles libertad de movimiento sin arrastre. Los requisitos de la corriente de aire para la velocidad mínima de fluidización y evitar el arrastre variará según el tamaño de partícula, la densidad, la forma e incluso las propiedades de la superficie (11). 


Si la velocidad del gas aumenta hasta el punto de superar el peso de las partículas fluidizadas, el lecho se expandirá y su altura aumentará, mientras que la concentración de partículas por unidad de volumen del lecho disminuye, debido a que ciertas partículas son arrastradas por el gas, de modo que si se separan demasiado, pueden acumularse en las paredes del equipo y por ende no habrá una correcta eliminación de la humedad superficial (12). Si durante la fluidización de partículas tenemos una amplia distribución de tamaños, las partículas finas cuya velocidad mínima de fluidización es menor que la velocidad de las partículas gruesas, se alejaran del lecho y no regresaran. Sin embargo, las partículas gruesas, que son transportadas hacia arriba debido a la alta velocidad local, regresan al lecho. Por ello, se recomienda una velocidad de fluidización operativa de menos de 30 cm / s para evitar el arrastre de partículas finas (7).

En resumen, si se incrementa un poco la velocidad del gas respecto de la necesaria para la fluidización comenzará el arrastre de partículas, pues la velocidad del gas sobre el lecho excede a la velocidad de arrastre de las partículas finas y si hay reducción de la velocidad del gas por debajo de este valor crítico se depositarán las partículas con menor diámetro mientras que las demás permanecerán fluidizadas (13).


Referencias bibliográficas

  1. Propst C, Chirkot T. Drying. In: Augsburguer L, Hoag S, editors. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Unit Operations and Mechanical Properties. 3° ed. Informa Healthcare USA; 2008. p. 210–211.
  2. Yohana E, Muchammad, Tauviqirrahman M, Sayekti AA, Choi K-H, Paramita V. Effect of particle size and bed height on the characteristic of a fluidized bed dryer. Pham D, editor. Cogent Eng [Internet]. 2020 Mar 19 [Citado 24 jul 2020];7(1). Disponible en: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23311916.2020.1738185
  3. Unigarro D. Secado de café arábigo Coffea arábica L. de la variedad caturra mediante lecho fluidizado [Internet]. Universidad Técnica del Norte; 2017 [citado 5  jul 2020]. Disponible en: http://repositorio.utn.edu.ec/bitstream/123456789/6154/1/03%20EIA%20429%20TRABAJO%20DE%20GRADO.pdf
  4. Thakral S, Govindarajan R, Suryanarayanan R. Processing-Induced Phase Transformations and Their Implications on Pharmaceutical Product Quality. In: Hilfiker R, Raumer M von, editors. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development. Weinheim: Wiley-VCH; 2019. p. 339–340.
  5. Lozano M, Díaz M, Díaz D. Manual de tecnología farmacéutica [Internet]; 2012. 103 p. [citado 24 de Jul del 2020] Disponible en: https://books.google.com/books?id=OKCWQZ0KdI8C&pgis=1
  6. Parikh D., Jones D. Batch Fluid Bed Granulation. En: Parikh D., editor. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 3 th. ed. USA:  Informa Healthcare; 2010. p. 204-260.
  7. Parikh D. How to Optimize Fluid Bed Processing Technology: Part of the Expertise in Pharmaceutical Process Technology Series. Academic Press, 2017.
  8. Mujumdar A. Principles, Classification, and Selection of Dryers. En: Lewis M, editor. Handbook of industrial drying. 4th. ed. New York: CRC Press; 2015. p. 3-29.
  9. De Leersnyder, F., Vanhoorne, V., Bekaert, H., Vercruysse, J., Ghijs, M., Bostijn, N., ... & Ziemons, E. Breakage and drying behaviour of granules in a continuous fluid bed dryer: Influence of process parameters and wet granule transfer. European Journal of Pharmaceutical Sciences  [Internet] 2018 [cited 2020 Jul 24]. 115, 223-232. Available from:  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0928098718300447
  10. Syahrul S., Hamdullahpur F., Dincer I. Exergy analysis of fluidized bed drying of moist particles. Exergy, an International Journal [Internet] 2002 [cited 2020 Jul 30] 2(2), 87-98. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1164023501000449 
  11. Hiremath P., Nuguru K., Agrahari V. Material Attributes and Their Impact on Wet Granulation Process Performance. In: Narang S, editor. Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation. Elsevier. United States: Academic Press; 2019: 263-315.  
  12. Propst C., Chirkot S. Drying. In: Augsburger L, Hoag S, editor. Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets. Vol 01. USA (New York): Informa Healthcare; 2008 :211-242.
  13. Gupta K., Sathiyamoorthy D. Fluid bed technology in materials processing: Generalities and Basics of Fluidization. 1th ed. USA (Florida): CRC press; 1999: 26-152.

Anexos

Figura 1. Varios módulos para procesamiento en lecho fluidizado. (A) Secado. (B) Aglomeración. (C) Recubrimiento o granulación. (D) Lecho fluidizado rotatorio para paletización / recubrimiento. Cortesía: GEA Pharma Systems.*

*Ejemplo tomado de: 1. Parikh DM. Chapter 3 - Fluid Bed Processor Equipment and Its Functionality. In: Parikh DM, editor. How to Optimize Fluid Bed Processing Technology. Academic Press; 2007. p. 15–24. 


Figura 2. Tipos de lechos fluidos.* 

*Ejemplo tomado de: Parikh DM. Airflow in Batch fluid-bed processing. Pharm Technol 1991; 15(3): 100-10.