Granulación Húmeda I


En el presente informe el producto “p” tiene una formulación típica para granulación húmeda conformada por principio activo 25 %, diluyente A 30 %, diluyente B 35 %, disgregante 3 %, aglutinante 3 % y agua purificada para preparar la solución aglutinante. La etapa de mezclado y aglomeración se realiza en un mezclador amasador de alto corte (high shear), el secado ocurre en una estufa de lecho estático. Al finalizar la compresión del producto se observa que los comprimidos no cumplen con la prueba de desintegración. Previamente, se han descartados errores en las técnicas de análisis y en las otras fases del proceso, quedando pendiente la investigación y análisis de causa (s) en la etapa de granulación húmeda.

La granulación húmeda es una de las operaciones más utilizadas en la elaboración de productos farmacéuticos que tiene como objetivo el aumento de tamaño de aquellas partículas que presentan malas propiedades de flujo.

En la presente revisión se analizarán las posibles causas del problema asociadas al material que ingresa como resistencia o plasticidad de las partículas y densidad aparente, y por asentamiento; en cuanto a las causas asociadas al proceso tenemos velocidad de cortador (chopper), velocidad de agitador (impeller) y tiempo de granulación.


Causas asociadas a los materiales


Resistencia o plasticidad de las partículas

En un trabajo desarrollado por Osei et al. se prepararon gránulos a partir de excipientes plásticos como celulosa microcristalina (CMC), frágiles como la lactosa y agua como solución adherente en un equipo high shear. Se demostró que en los gránulos formados a partir de la CMC disminuyó la propiedad de compactabilidad debido a la reducción del área de unión de los gránulos. Sin embargo, en los gránulos formados a partir de lactosa y CMC se incrementó el área de unión y se conservó las propiedades de compactación (1).  Se puede decir que la incorporación de excipientes frágiles hace que los gránulos sean más resistentes y que los materiales completamente frágiles tienden a exhibir una alta friabilidad incluso cuando la capacidad de comprimirse puede ser buena (2,3).

En el problema, es muy probable que los materiales a granular presentan propiedades plásticas (principio activo, excipientes), que están asociadas a una pérdida de la compactibilidad en los gránulos al reducir los puntos de unión, exhibiendo de esta forma una mayor resistencia de los gránulos.


Densidad aparente y por asentamiento

La granulación aumenta la densidad de materiales o partículas muy finas (5). La densidad aparente hace referencia al volumen ocupado por las partículas que incluye todo el espacio vacío entre ellas. La densidad por asentamiento mide el volumen ocupado por las partículas después de golpear mecánicamente el recipiente (6).

Durante la granulación de partículas finas, la densidad aparente aumenta significativamente a medida que se produce la consolidación de los gránulos alterando la porosidad (6). Se puede predecir el flujo de los materiales mediante el índice de Hausner que es la relación entre la densidad por asentamiento y la densidad aparente; desafortunadamente, la mayoría de los materiales en polvo no exhiben buenas propiedades de flujo, al adicionar un aglutinante líquido se mejora probablemente el patrón de flujo (7).

Según Badawy et al. (8) la porosidad de los gránulos compactados presenta una relación inversa con el tamaño de partícula, además la mayor resistencia de los compactos preparados con material de menor tamaño de partícula se atribuye a que aumenta la densidad por asentamiento.

En el problema, es muy probable que el problema de la desintegración esté asociada a la mayor resistencia de los compactos.

 

Causas asociadas al proceso


Velocidad de cortador (chopper)

La velocidad del chopper es un parámetro crítico que de no ser controlado puede generar problemas durante la granulación húmeda y por lo tanto en el output final. Esto se debe a que el principal propósito del cortador (chopper) será romper los aglomerados que se irán formando durante la granulación como también de dispersar mecánicamente la solución aglutinante (6). 

Según un estudio realizado por Logan et al. buscaron el efecto del cortador sobre los gránulos formados con un granulador (high shear), esto se investigó a diferentes velocidades del cortador, ya que los patrones de flujo pueden cambiar con la velocidad y, por lo tanto, la influencia del cortador también puede variar. Por ejemplo, cuando a una velocidad del impulsor de 300 rpm, el picador no entra en contacto con una cantidad significativa de material ya que el movimiento del polvo fue más lento y las bajas fuerzas centrífugas no forzaron a grandes cantidades de polvo a entrar en contacto con el picador. Mientras que a una combinación de una velocidad del impulsor de 700 rpm y una velocidad del picador de 1.000 rpm permitió que se desarrollará el flujo toroidal puesto que se obligaba la incorporación de la lactosa monohidratada en los gránulos (9).


Figura 1. Diagrama esquemático de los regímenes de flujo y la influencia chopper (9).

Teniendo en consideración lo mencionado anteriormente la importancia del movimiento toroidal influye en un equilibrio adecuado de la homogeneidad de la mezcla húmeda. Por ello al haber un desequilibrio entre las velocidades tanto del agitador (a nivel basal) como del cortador (a nivel lateral), provocará una pérdida del movimiento toroidal y en consecuencia un crecimiento incontrolado de los gránulos (4).

Asimismo, se ratifica que a una velocidad del cortador más alta de 3.000 rpm promueve a una mayor rotura de los gránulos, lo que provoca una disminución del tamaño de los gránulos y una forma irregular (9).  Dicha variación de las densidades de los gránulos originará cambios en la dureza de la tableta, es decir si hay un incremento en la densidad de los gránulos provocará un incremento de la dureza de la tableta y una menor desintegración (10).


Velocidad de agitador (impeller)

Según Narang et al. (11) la velocidad del agitador afecta el tamaño de los gránulos alterando su densidad; así mismo, depende de dos factores: las propiedades mecánicas de los gránulos (si se aumenta la velocidad entonces los gránulos más plásticos incrementan su crecimiento y los gránulos más frágiles se desgastan reduciendo sus tamaños) y la distribución del líquido en el granulador que generalmente opera en dispersión mecánica.

Una mayor velocidad del impulsor aumenta la eficiencia de la distribución del agua y reduce los grumos de gran tamaño porque genera una alta fuerza de corte que favorece la colisión entre las partículas y el equipo (11), reduce la porosidad (Figura 2) de los gránulos formando un fuerte puente entre las partículas, disminuye la propensión a la fragmentación (12), y aumenta la densidad y la dureza de los gránulos (13, 14). El tiempo de desintegración depende de la dureza de los gránulos (13).


Figura 2. Gráfica sobre el efecto de la velocidad del agitador sobre la porosidad de los gránulos en granulación húmeda (14).


Tiempo de granulación

El tiempo prolongado de la granulación incrementa la consolidación de los gránulos,  densificandolos más y aumentando la resistencia. Este proceso de densificación reduce la porosidad de los gránulos debido al transporte del aglutinante a la superficie ocasionando la adherencia de más partículas (13). La disminución de la porosidad conduce al descenso de la compresibilidad en los gránulos (15). Al verse reducida la porosidad de los gránulos  se dificulta la penetración del agua y el hinchamiento del comprimido. De esta forma, las tabletas no se desintegran como tal, sino que se erosionan lentamente (16).

Por lo tanto, el incumplimiento de la prueba de desintegración señalado en el problema puede estar asociado con alta probabilidad al tiempo prolongado de granulación el cual causó una reducción en la porosidad de los gránulos dificultando el ingreso de agua durante la prueba de desintegración.


Referencias bibliográficas

  1. Osei F., Feng Y., Sun C. Evolution of structure and properties of granules containing microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone during high-shear wet granulation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014. 103(1), 207–215.
  2. Osei, F., Sun C. Validation and applications of an expedited tablet friability method. International Journal of Pharmaceutics. 2015. 484(1), 146–155.
  3. Osei, F., Sun, C.. Tabletability modulation through surface engineering. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015. 104(8), 2645–2648.
  4. Narang A, Badawy S. Handbook of pharmaceutical wet granulation. 1st ed. Chapter. 17 An Introduction to Powder Characterization;Londres: Elsevier; 2019. 569-576.
  5. Parikh D. Handbook of pharmaceutical granulation technology. 3rd ed. New York: Informa; 2010.
  6. Litster J, Ennis B.The Science and Engineering of Granulation Processes. Australia:Springer Science; 2004.
  7. Parikh D. Handbook of pharmaceutical granulation technology. 81st ed. New York: Marcel Decker; 1997.
  8. Badawy S., Hussain M. Effect of starting material particle size on its agglomeration behavior in high shear wet granulation. AAPS PharmSciTech. 2004 5(3), e38. Disponible en https://doi.org/10.1208/pt050338
  9. Briens L, Logan R. The effect of the chopper on granules from wet high-shear granulation using a PMA-1 granulator. AAPS PharmSciTech[Internet]. 2011[Citado el  17 de septiembre del 2020];12(4):1358–65.
  10. Cullen P, Romañach R, Abatzoglou N, Rielly C. Pharmaceutical Blending and Mixing. 1st ed. Chichester: Wiley; 2015Narang A, Badawy S. Handbook of pharmaceutical wet granulation. 1st ed. Londres: Elsevier; 2019.
  11. Badawy S, Narang A, LaMarche K, Subramanian G, Varia S. Mechanistic Basis for the Effects of Process Parameters on Quality Attributes in High Shear Wet Granulation. En: Narang A, Badawy S, editores. Handbook of pharmaceutical wet granulation. 1era edición. Londres: Elsevier 2019. 90-118.
  12. Gokhale R, Sun Y, Shukla A. High Shear Granulation. En: Swarbrick J. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 3era edición. Carolina del Norte: Taylor & Francis; 2005. 191-228.
  13. Thapa P, Hyung C, Soo K. Effects of granulation process variables on the physical properties of dosage forms by combination of experimental design and principal component analysis. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;14(3):287-304.
  14. Pandey P, Badawy S. A Quality By Design Approach to Scale-Up of High Shear Wet Granulation Process. En: Naranj A, Badawy S, editores. Handbook of pharmaceutical wet granulation. 1era edición. Londres: Elsevier 2019. 614-650.
  15. Badawy SI, Lee TJ, Menning MM. Effect of drug substance particle size on the characteristics of granulation manufactured in a high-shear mixer. AAPS PharmSciTech. 2000;1(4):7. 
  16. Fonseca JC, Garzón López P. Efecto de la fuerza de compresión sobre los atributos críticos de calidad en tabletas de liberación inmediata de furosemida. Rev Colomb Ciencias Químico-Farmacéuticas. 2017;46(2):235–55.